Nació el 19 de abril de 1932 en Medellín, siendo el segundo de los tres hijos de David Botero Mejía y Flora Angulo de Botero. Desde pequeño, se sintió fascinado por el estilo barroco de las iglesias coloniales. Comenzó su educación primaria en el Ateneo Antioqueño y luego continuó la secundaria en la Escuela Bolívar.
Impulsado por su familia, Botero desarrolló un profundo amor por la tauromaquia desde la infancia, lo que lo llevó a explorar el dibujo.
A los 16 años, consiguió su primer trabajo como ilustrador para el periódico El Colombiano. Después de terminar la secundaria en Medellín, se trasladó a Bogotá en 1951. Allí, llevó a cabo su primera exposición individual, mostrando acuarelas, gouaches, tintas y óleos. Sus primeras obras de retratos y paisajes presentaban pinceladas sueltas y expresivas.
En los primeros años de la década de 1960, Botero se estableció en Nueva York, donde sus pinturas alcanzaron gran éxito en el mercado del arte estadounidense.
En 1952, obtuvo el segundo premio en el IX Salón Nacional de Artistas con la pintura «Frente al mar». Posteriormente, viajó a Europa para continuar su formación artística, viviendo alrededor de cuatro años en ciudades como Madrid, Barcelona, París y Florencia.
Entre 1961 y 1973, fijó su residencia en Nueva York. Luego viviría en París, alternando su estancia en la capital francesa con periodos prolongados en Pietrasanta y su finca en el pueblo cundinamarqués de Tabio. Hacia 1964, Botero incursionó por primera vez en el campo escultórico.
Durante varias décadas, Botero fue uno de los artistas vivos más destacados a nivel internacional. Después de siete décadas de carrera artística, se consagró como el artista vivo más reconocido del mundo, con la mayor cantidad de exhibiciones en instituciones y museos, así como el artista latinoamericano vivo más cotizado y transaccionado.
De su obra surge el movimiento artístico conocido como Boterismo, que implica la distorsión de dimensiones y el trabajo con volúmenes grandes.
Fernando Botero falleció el 15 de septiembre de 2023 en su hogar en Mónaco.